精准击杀癌细胞这项技术正在快速发展！多项前沿突破值得关注
应用介绍
偶联药物通过将与靶蛋白结合的配体与功能性载荷连接，实现向特定组织或细胞精准递送载荷的效果。据统计，2024年全球启动了284项抗体偶联药物（ADC）临床试验，比2023年增加了100多项，围绕ADC分子设计的前沿研究也在持续深入；同时，多种新兴偶联技术也在不断涌现。药明康德旗下WuXi TIDES搭建了为寡核苷酸、多肽及复杂化学偶联药物开发提供一体化服务的CRDMO平台，覆盖从药物发现、CMC开发及商业化生产的全生命周期，尤其借助药明康德在化学业务方面的丰富经验，为赋能新一代偶联疗法奠定了坚实基础。本文将分享2025年至今，偶联药物领域多项值得关注的前沿进展。
ADC是一类极具前景的抗肿瘤治疗药物，其设计结合了抗体的高度选择性与细胞毒性药物的高效杀伤力。相较于传统化疗药物无差别攻击的模式，ADC能显著提高肿瘤局部药物浓度，同时降低全身毒性。不过，肿瘤异质性和耐药性发展等因素的存在使得ADC疗效仍面临挑战。
针对这一挑战，一项发表于ACS Medicinal Chemistry Letters的研究结合了位点选择性偶联技术，开发出一种高效稳定的双载荷ADC。该研究以曲妥珠单抗为模型，合成的ADC同时搭载单甲基澳瑞他汀E（MMAE）和deruxtecan两种细胞毒性药物。在后续实验中，这款双载荷ADC均表现出优于传统ADC的治疗效果，包括在体外展现出更强的细胞毒性，在小鼠肿瘤模型中也呈现出更显著的体内肿瘤抑制效果，为增强ADC疗效提供了新途径。
除了分子设计，ADC的实时评估与监测技术也在不断发展。ADC实时成像技术为评估肿瘤靶向特异性、监测治疗效果及检测可能引发不良反应的脱靶现象提供了重要见解。一项发表于Journal of Medicinal Chemistry的研究就开发出一种基于特定染料的多功能荧光平台，该染料可偶联至IgG1抗体以生成荧光ADC。借助近红外光学成像技术，实现了对ADC分子的长期追踪。在概念验证中，研究团队合成了一种携带染料荧光团的ADC，单次注射后可在一个多月内进行追踪监测，展示出长期治疗的潜力。
追踪ADC在肿瘤内靶向释药的过程，对于优化ADC设计、提升疗效至关重要，但这一目标受到了成像技术分辨率与时空精度的限制。为突破这一瓶颈，另一项近期研究开发了一种创新荧光串联探针系统，可同步报告ADC的两项核心信息：ADC在细胞内的位置与药物释放状态。
这项探针技术基于体内的pH值变化进行设计。随着ADC在细胞内转运，荧光信号会随环境酸化而开启，从而指示其所在的细胞区室。通过荧光的开启或关闭，还可以监测载荷释放的过程。这一设计实现了对ADC细胞内运输与药物释放全过程的实时可视化追踪。利用该探针，研究团队还发现了一个重要现象：ADC到达溶酶体后，其药物释放仍需要一定的停留时间，这一发现为优化ADC设计提供了依据——例如，可通过调整连接子稳定性或溶酶体滞留能力，平衡药物释放效率与脱靶风险。根据论文，药明康德研发化学服务部为该研究提供了赋能。
将ADC中效应分子替换为多肽，形成了一类综合了抗体和多肽药物优势的新型偶联技术——抗体-多肽偶联物（peptide-antibody conjugate）。近日，一项发表于Nature Metabolism的研究深入探索了一种抑制GIPR、同时激活GLP-1R的抗体-多肽偶联物（GIPR-Ab/GLP-1）发挥减重作用的机制。
研究人员发现，该偶联物在保留了中枢GIPR和GLP-1R靶点完整功能的肥胖小鼠中导致体重显著下降。在缺失中枢GIPR的小鼠中，减重效果明显减弱；而GLP-1类似物在这类小鼠中反而展现出增强的减重效应。这提示中枢GIPR在某种程度上可能限制了GLP-1通路的作用。此外，GIPR-Ab/GLP-1能够穿过血脑屏障，激活下丘脑等参与食欲调控的脑区，进一步支持了其中枢作用机制。这项研究不仅揭示了GIPR-Ab/GLP-1在中枢的靶点和作用机制，也强调了中枢GIPR与GLP-1R协同调控体重的必要性，为未来优化减肥药物设计奠定了基础。
抗体-多肽偶联物的另一个重要应用场景是癌症治疗。一篇ChemMedChem研究论文将环状RGD（cRGD）肽与抗体偶联，开发了一种新型整合素靶向嵌合体（ITAC）。这项技术利用癌细胞中高表达的整合素介导靶蛋白的溶酶体降解。研究显示，ITAC平台不仅能降解可溶性蛋白，也能有效清除癌细胞膜上的EGFR等膜蛋白，且在癌细胞中的降解效率明显高于正常细胞，显示出优异的癌症选择性。这一策略结合了抗体的高特异性和cRGD肽对癌细胞的靶向能力，展现出成为新型癌症治疗工具的潜力。
除了用多肽替代效应分子的策略，近期多项研究还展示了一系列偶联新技术。例如，一项发表于Nature Cancer的研究受微生物启发，开发出一种抗体-毒素偶联物（antibody–toxin conjugate, ATC）。该疗法突破传统ADC直接杀伤肿瘤的策略，双管齐下激活全身性抗肿瘤免疫：一方面通过抗CD47抗体阻断肿瘤细胞的免疫逃逸信号，促使巨噬细胞吞噬肿瘤；另一方面借助李斯特菌毒素在吞噬溶酶体膜形成孔道，促进肿瘤抗原逃逸至胞质，激活抗原交叉呈递和天然免疫传感器。临床前研究显示，该疗法在乳腺癌和黑色素瘤模型中显著抑制了原发灶和转移灶生长，延长了生存期。该成果为开发兼具靶向精度与免疫记忆效应的抗癌疗法开辟了新方向。
多聚唾液酸（PSA）是一种最早在病原菌表面发现的多糖分子，PSA修饰可以延长药物在血液中的循环时间，提升药物靶向递送的效果。近日，一篇Nature Biotechnology论文提出了利用PSA治疗“超级细菌”耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的新策略。研究团队将金黄色葡萄球菌壁磷壁酸单克隆抗体的抗原结合片段与PSA偶联，开发出一种抗体-PSA偶联物（APC）。APC能够在体内外环境中主动靶向MRSA，并诱导其发生钙化，通过阻碍MRSA的能量代谢和多种代谢途径来消除细菌，为治疗耐药菌引发的难治性感染提供了潜在疗法。
另一项名为巨噬细胞-药物偶联物（macrophage-drug conjugates, MDC）的偶联策略，为胶质母细胞瘤的治疗带来了新的希望。目前，胶质母细胞瘤的治疗面临着药物精准递送，以及免疫排斥的挑战。MDC平台利用巨噬细胞负载铁蛋白-药物偶联物，应用于胶质母细胞瘤后，药物通过铁结合蛋白从巨噬细胞转移至胶质瘤细胞，实现了高效的细胞接触依赖性载荷转移。在小鼠实验中，该疗法将胶质母细胞瘤由“冷”转“热”，成功减小了肿瘤体积、延长了小鼠生存期，展现出治疗前景。
从ADC的优化到偶联策略的创新，如今偶联药物正展现出巨大的临床潜力。期待随着这些新技术的完善与应用，偶联技术将为癌症多种等疾病患者带来安全有效的治疗选择。
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